Google DeepMind 发布 AlphaGenome 2：支持单细胞状态条件化的 DNA 功能预测模型，因果变异召回率提升至 30%

Google DeepMind 正式推出 AlphaGenome 2，一款能够预测特定细胞类型中遗传变异效应的 DNA 基础模型。与此前在批量组织数据上进行平均的前代模型不同，AlphaGenome 2 引入了“条件序列到功能”（Conditional Sequence-to-Function）架构，能够读取 1 Mb 的 DNA 序列并结合目标细胞状态，精准解析密切相关的细胞类型间的细微差异。该模型目前通过 API 向非商业研究免费开放。

• 官网：https://www.alphagenomedocs.com
• GitHub：https://github.com/google-deepmind/alphagenome

核心架构：从并行轨道到条件化调制

AlphaGenome 2 采用 U-Net 风格设计，包含卷积编码器、11 个 Transformer 块及解码器。其技术演进主要体现在对细胞状态的建模方式上：

• 条件化机制：模型接收一个 256 维的细胞状态嵌入向量，通过 FiLM（Feature-wise Linear Modulation）层在编码器、Transformer 和解码器中调制激活值。DeepMind 的研究表明，仅对解码器或输出层进行条件化带来的增益微乎其微，真正的性能突破源于对编码器和 Transformer 的深度条件化。
• 多模态输出：单次调用即可预测 RNA 覆盖度、CAGE、剪接、染色质可及性、组蛋白标记、转录因子（TF）结合、接触图以及新增的 CpG 甲基化等指标。
• 输入规格：支持人类或小鼠基因组，处理窗口为 1 Mb（1,048,576 bp）。

训练策略：四阶段蒸馏与单细胞映射

为了实现对未见过的单细胞数据集的零样本适应，AlphaGenome 2 的训练分为四个关键阶段：

1. 预训练：在批量数据及来自 36 项研究的 3,977 条单细胞 RNA 和 ATAC 伪批量轨道上进行基础训练。
2. 条件精炼：仅微调嵌入层和 FiLM 层，强化模型对细胞状态的敏感度。
3. 知识蒸馏：使用突变输入序列，将 8 个教师模型的知识蒸馏至单个学生模型中，提升推理效率。
4. 后训练映射：将在超过 1 亿个人类 scRNA-seq 谱（主要来自 CELLxGENE）上训练的表达编码器，映射到冻结模型的条件空间。这使得研究人员可以直接传入原始计数数据获取条件嵌入，每次调用最多支持 256 个细胞。

基准测试表现

AlphaGenome 2 在多项关键基准上显著优于微调后的 AlphaGenome 1、Borzoi 和 Scooby 等竞品：

注：在可及染色质区域之外，模型的符号预测 AUROC 仅为 0.63，显示出其在非活跃区域的局限性。

开发者资源与访问权限

目前，AlphaGenome 2 仅通过托管 API 提供服务，权重将在最终论文发表时公开。

• API 访问：非商业用途可通过 alphagenome Python 包免费获取 API 密钥；商业研究处于私人预览阶段。
• 预计算图谱：DeepMind 同步发布了两个大型数据集供下载：
  1. 覆盖 640 种原代细胞条件下的增强子-基因链接图谱。
  2. 在 510 种条件下对约 700 万个常见变异及 GWAS 变异的评分数据。

AlphaGenome 2 的发布标志着基因组学 AI 从“组织平均水平”向“单细胞分辨率”的重大跨越，为精准医疗和复杂疾病机制研究提供了更细粒度的工具支持。